CERDELGA 84 mg, gélule, boîte de 4 plaquettes de 14

Adultes

Cerdelga est indiqué pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (MG1), qui sont métaboliseurs lents (MLs), métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou métaboliseurs rapides (MRs) du cytochrome 2D6 (CYP2D6).

Population pédiatrique (de 6 à < 18 ans) pesant  15 kg

Cerdelga est indiqué chez les enfants atteints de la MG1 âgés de 6 ans et plus, ayant un poids corporel minimum de 15 kg, stables sous traitement enzymatique substitutif (TES) et qui sont des MLs, MIs ou MRs du CYP2D6.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Cerdelga est contre-indiqué chez les patients qui sont des MIs ou des MRs du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et les patients qui sont des MLs du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Cerdelga est contre-indiqué chez les patients MRs du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique sévère ainsi que chez les patients MRs du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients atteints de maladies cardiaques préexistantes

L'utilisation d'éliglustat chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques. Eliglustat pouvant entraîner un allongement léger des intervalles de l'ECG à des concentrations plasmatiques élevées, l'administration d'éliglustat doit être évitée chez les patients atteints de maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde aigu récent, bradycardie, bloc cardiaque, arythmie ventriculaire), chez les patients présentant un syndrome du QT long et chez les patients traités avec des médicaments antiarythmiques de Classe IA (par ex. quinidine) et de Classe III (par ex. amiodarone, sotalol).

Patients atteints d'insuffisance hépatique et utilisation concomitante avec d'autres médicaments

L'utilisation concomitante d'éliglustat et d'inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 chez les MRs du CYP2D6 atteints d'insuffisance hépatique légère peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'éliglustat, avec des effets dont l'importance dépend de l'enzyme inhibée et du potentiel d'inhibition. Chez les MRs du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et prenant un inhibiteur faible du CY2D6 ou un inhibiteur puissant modéré ou faible du CYP3A, une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour est recommandée (par exemple, si une dose de 84 mg d'éliglustat est prise deux fois par jour, il faut ajuster à 84 mg d'éliglustat une fois par jour) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données sont limitées ou non disponibles chez les MRs, MIs ou MLs du CYP2D6 ayant une IRT et les patients MIs ou MLs du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

L'utilisation d'éliglustat chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance de la réponse clinique

Chez certains patients naïfs de traitement, la réduction du volume de la rate a été inférieure à 20% (résultats sub-optimaux) après 9 mois de traitement par l'éliglustat (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, un suivi régulier est donc recommandé pour évaluer s'ils continuent à s'améliorer ; dans le cas contraire, des modalités alternatives de traitement doivent être envisagées.

Pour les patients stabilisés passant du traitement enzymatique substitutif (TES) au traitement par l'éliglustat, une surveillance de la progression de la maladie (par ex. au bout de 6 mois puis lors de visites régulières) doit être effectuée sur toutes les composantes de la maladie afin d'en vérifier la stabilité. La réintroduction du traitement enzymatique substitutif ou d'une autre alternative thérapeutique doit être considérée au cas par cas chez les patients ayant une réponse sub-optimale.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec l'éliglustat est la dyspepsie, rapporté chez environ 6 % des patients adultes des essais cliniques poolés, et chez 10,5 % (pour les deux cohortes) des patients pédiatriques de l'étude ELIKIDS. Globalement, le profil de tolérance d'éliglustat chez les patients pédiatriques observés dans le cadre du développement clinique était cohérent avec le profil de tolérance établi chez l'adulte.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par Classe de Système d'Organes et par catégorie de fréquence ([très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000)]). Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques à long terme chez au moins 4 patients sont présentés dans le Tableau 4. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 4 : Tableau des effets indésirables

* L'incidence de l'effet indésirable sous placebo était égale ou supérieure à celle rapportée avec l'éliglustat dans l'étude pivot contrôlée versus placebo.

Population pédiatrique

Dans la Cohorte 1 de l'étude pédiatrique ELIKIDS (éliglustat en monothérapie), les effets indésirables les plus fréquents ont été la dyspepsie (9,8 %) et la sécheresse cutanée (3,6 %). Dans la Cohorte 2 (traitement par l'association éliglustat/imiglucérase), les effets indésirables les plus fréquents ont été les céphalées, la dyspepsie, la gastrite et la fatigue (chacun étant ressenti par 16,7 % (1/6) des patients). Parmi les 57 patients inclus, 53 (93 %, 48/51 dans la Cohorte 1) ont présenté au moins un événement indésirable survenu au cours du traitement sans différence significative par groupe d'âge, sexe ou type de MG. Aucun patient n'a interrompu de façon définitive le traitement en raison d'un événement indésirable survenu au cours du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT L'INITIATION DU TRAITEMENT, réaliser un génotypage du CYP2D6 afin de déterminer le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'éliglustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir la rubrique Données de sécurité préclinique.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cerdelga pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'éliglustat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'éliglustat dans le lait (voir la rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Cerdelga doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Des effets sur les testicules et une inhibition réversible de la spermatogenèse ont été observés chez le rat (voir la rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.

L'éliglustat est principalement métabolisé par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. L'administration concomitante de substances affectant l'activité du CYP2D6 ou du CYP3A4 peut modifier les concentrations plasmatiques de l'éliglustat. L'éliglustat est un inhibiteur de la P-gp et du CYP2D6 in vitro ; l'administration concomitante d'éliglustat avec des substances qui sont des substrats de la P-gp ou du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances.

La liste des substances mentionnées à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions n'est pas exhaustive et il est de la responsabilité du prescripteur de consulter le RCP de tous les autres médicaments prescrits à son patient afin de rechercher d'éventuelles interactions médicamenteuses avec l'éliglustat.

Substances susceptibles d'augmenter l'exposition à l'éliglustat

Cerdelga est contre-indiqué chez les patients MIs ou MRs du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 et un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ainsi que chez les MLs du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A (voir la rubrique Contre-indications). L'administration d'éliglustat dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat.

Inhibiteurs du CYP2D6 chez les MRs et MIs

Après l'administration répétée de doses de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non- MLs, l'administration concomitante de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à doses répétées de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la C_max et de l'AUC_0-12 d'éliglustat de 7,3 et 8,9 fois, respectivement. Une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour est recommandée chez les patients MIs et MRs prenant de manière concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion).

À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des patients non-MLs, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2D6 (par ex. duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone) devrait augmenter jusqu'à 4 fois l'exposition à l'éliglustat. Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs modérés du CYP2D6 chez les MIs et les MRs.

Inhibiteurs du CYP2D6 chez les MRs ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Inhibiteurs du CYP2D6 chez les MRs ayant une insuffisance hépatique sévère. Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications.

Inhibiteurs du CYP3A chez les MIs et MRs

Après l'administration répétée de doses de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-MLs, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC_0-12 d'éliglustat de 3,8 et 4,3 fois, respectivement ; Des effets similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, boceprevir). Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs puissants du CYP3A chez les MIs et les MRs.

À une posologie de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des patients non-MLs on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimétidine) augmente l'exposition à l'éliglustat jusqu'à environ 3 fois. Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs modérés du CYP3A chez les MIs et les MRs.

Inhibiteurs du CYP3A chez les MRs ayant une insuffisance hépatique légère. Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Inhibiteurs du CYP3A chez les MRs ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications.

Inhibiteurs du CYP3A chez les MLs

A une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des MLs, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprevir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir) devrait augmenter la C_max et l'ASC_0-24 d'éliglustat de 4,3 et de

6,2 fois respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs puissants de CYP3A est contre-indiquée chez les MLs.

A une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des MLs, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimétidine) devrait augmenter la

Cmax et l'ASC0-24 d'éliglustat respectivement de 2,4 et de 3,0 fois. L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée chez les MLs.

Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs faibles du CYP3A (par ex. amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, goldenseal, isoniazide, ranitidine, ranolazine) chez les MLs.

Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et d'inhibiteurs du CYP3A

Chez les MIs ou MRs

A une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non MLs, il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente la C_max et l'ASC_0-12 d'éliglustat de 17 et de 25 fois respectivement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est contre-indiquée chez les MIs et les MRs.

Les produits à base de pamplemousse contiennent un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'éliglustat. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée.

Substances susceptibles de diminuer l'exposition à l'éliglustat

Inducteurs puissants du CYP3A

Après l'administration répétée de doses de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-MLs, l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et du transporteur d'efflux P-gp) à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution d'environ 85 % de l'exposition à l'éliglustat. Après des doses répétées de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des MLs, l'administration concomitante de rifampicine à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une baisse de l'exposition d'éliglustat d'environ 95%. L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine et millepertuis) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MIs, MRs et les MLs.

Substances dont l'exposition est susceptible d'être augmentée par l'éliglustat

Substrats de la P-gp

Après une dose unique de 0,25 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, l'administration concomitante de doses de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC_finale de la digoxine de 1,7 et 1,5 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des substances qui sont des substrats de la P-gp (par ex. digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, pravastatine).

Substrats du CYP2D6

Après une dose unique de 50 mg de métoprolol, un substrat du CYP2D6, l'administration concomitante de doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la C_max et l'ASC du métoprolol de 1,5 et 2,1 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Ceci inclut certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques, par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine et désipramine), les phénothiazines, le dextrométhorphane et l'atomoxétine.

Le traitement par Cerdelga doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.

Sélection des patients

Avant l'initiation du traitement par Cerdelga, les patients doivent être génotypés pour le CYP2D6 afin de déterminer leur statut métaboliseur du CYP2D6.

L'éliglustat ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont des métaboliseurs ultra-rapides (MURs) du CYP2D6 ou des métaboliseurs indéterminés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour pour les MIs et les MRs du CYP2D6.

La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les MLs du CYP2D6.

Population pédiatrique (de 6 à < 18 ans) pesant ≥15 kg

Tableau 1 : Population pédiatrique (de 6 à < 18 ans) pesant ≥ 15 kg

Cerdelga doit être pris par voie orale chez les enfants capables d'avaler des gélules intactes.

Dose oubliée

Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle ; la dose suivante ne doit pas être doublée.

Personnes âgées

Peu de données sont disponibles chez les personnes âgées traitées par éliglustat. Les données disponibles indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Tableau 2 : Patients atteints d'insuffisance hépatique

Patients atteints d'insuffisance rénale

Tableau 3 : Patients atteints d'insuffisance rénale

Population pédiatrique (< 6 ans) pesant< 15 kg

Les données de tolérance et d'efficacité de l'éliglustat sont limitées chez les enfants de moins de 6 ans. Il n'existe pas de données d'utilisation de l'éliglustat chez l'enfant pesant moins de 15 kg. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Mode d'administration

Cerdelga doit être pris par voie orale. Les gélules doivent être avalées en entier, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées ou dissoutes.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le fait de mélanger le contenu de la gélule (éliglustat en poudre) à des aliments ou des boissons n'a pas été étudié.

Durée de conservation :

Cerdelga 21 mg, gélule

2 ans

Cerdelga 84 mg, gélule

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

À ce jour, la concentration plasmatique la plus élevée d'éliglustat a été observée dans une étude de phase I d'escalade de doses à dose unique menée chez des sujets sains, chez un sujet prenant une dose équivalente à environ 21 fois la dose recommandée pour les patients atteints de la MG1. Au moment où la concentration plasmatique était la plus élevée (59 fois plus élevée que dans les conditions thérapeutiques normales), le sujet a ressenti des vertiges marqués par un déséquilibre, une hypotension, une bradycardie, des nausées et des vomissements.

En cas de surdosage aigu, le patient doit être attentivement surveillé et recevoir un traitement symptomatique ainsi que des soins appropriés

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme ; divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX10.

Mécanisme d'action

L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.

Effets pharmacodynamiques

Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement par éliglustat. En outre, dans le cadre d'un essai clinique mené chez des patients atteints de la MG1 stabilisés sous traitement enzymatique substitutif (TES) (c.-à-d. ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TES avant l'initiation du traitement par éliglustat), les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement par éliglustat.

Efficacité et tolérance

Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique Posologie et mode d'administration) sont basés soit, pour les MIs et MRs, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques soit, pour les MLs, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.

Étude pivot portant sur éliglustat chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement - étude 02507(ENGAGE)

L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe éliglustat, 3 patients (15 %) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jourpendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour basée sur la concentration plasmatique minimale.

Tableau 5 : Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant un traitement par éliglustat dans l'étude 02507

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance ^a Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et éliglustat, respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 g/dL (7,954 mmol/L) et 12,1 g/dL (7,51 mmol/L), et les numérations plaquettaires de 78,5 et 75,1 x 10⁹/l, respectivement. ^b Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA *Après 9 mois, tous les patients ont été traités par éliglustat.

Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant le traitement par éliglustat (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir éliglustat ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à éliglustat, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants : variation absolue du taux d'hémoglobine 1,1 g/dL (1,03) [0,68 mmol/L (0,64) ; n=39], 1,4 g/dL (0,93) [0.87 mmol/L (0.58); n=35] et 1,4 g/dL (1,31) [0. 87 mmol/L (0.81); n=12], augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm³) 58,5 % (40,57) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] et 86,8% (54,20%) [n=12], diminution moyenne du volume de la rate (MN) 46,5 (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] et 65,6% (7,43%) [n=13] diminution moyenne du volume du foie (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], et 23,4% (10,59%) [n=13].

Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement - Etude 304

L'étude 304 était une étude multicentrique portant sur éliglustat, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients dont 19 ont terminé les 4 années de traitement. Parmi ces patients, 15 (79 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.

Dans cette étude, 18 patients ont terminé les 8 années de traitement. Parmi ces 18 patients, la dose a été augmentée jusqu'à 127 mg deux fois par jour chez un patient (6%) ; 14 (78%) ont continué avec une dose de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour ; 3 patients (17%) ont continué de recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients.

Eliglustat a montré des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 8 ans (voir le Tableau 6).

Tableau 6 : Variation des critères d'évaluation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304

MN = multiples de la normale

Étude pivot portant sur l'éliglustat chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES - Étude 02607 (ENCORE)

L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non infériorité, menée chez 159 patients préalablement stabilisés sous TES. Dans le groupe éliglustat, 34 patients (32 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48 %) à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.

Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, éliglustat a atteint le critère de non infériorité prédéfini par rapport à imiglucérase dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le Tableau 7) était de 84,8 % [intervalle de confiance à 95% : 76,2% - 91,3%] pour le groupe éliglustat comparé à 93,6 % [intervalle de confiance à 95% : 82,5% - 98,7 %] pour le groupe imiglucérase. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous éliglustat et 3 des 3 patients sous imiglucérase sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.

Aucune différence cliniquement significative entre les groupes n'a été trouvée pour aucun des quatre paramètres individuels de la maladie (voir le Tableau 7).

Tableau 7 : Variations des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par éliglustat dans l'étude 02607

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance * Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale.

** Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par éliglustat.

^a Critères de maintien de la stabilité basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude: diminution du taux d'hémoglobine ≤ 1,5 g/dL (0,93 mmol/L), diminution de la numération plaquettaire ≤ 25 %, augmentation du volume du foie ≤ 20 % et augmentation du volume de la rate ≤ 25 %.

Nombre de patient total (N) = population per protocole

Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant éliglustat (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité était maintenu à 84,6 % (n=136) après 2 ans, à 84,4 % (n=109) après 3 ans et à 91,1 % (n=45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans (voir tableau 8).  

Tableau 8 : Variations des critères d'évaluation à 48 mois par rapport à 12 mois (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 dans la phase d'extension du traitement par éliglustat de l'étude 02607.

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance * Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale ^a Imiglucérase/éliglustat - randomisation initale : imiglucérase ^b Eliglustat - randomisation initiale : éliglustat

Données cliniques chez les MLs et MURs du CYP2D6

Chez les patients qui sont MLs ou MURs, les données de traitement par éliglustat sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des 3 études cliniques, un total de 5 MLs et de 5 MURs ont été traités par éliglustat. Tous les MLs ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et 4 de ceux-ci (80%) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MURs (80%) ont eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous eu une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.

On s'attend à obtenir chez les MLs traités à une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour des expositions similaires à celles observées chez les MIs du CYP2D6 traités à une dose de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Chez les patients qui sont des MURs, les concentrations atteintes pourraient ne pas être suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique. Aucune dose ne peut être recommandée pour les MURs.

Effets sur la pathologie osseuse

Après 9 mois de traitement, dans l'étude 02507, l'infiltration de la moelle par les cellules de Gaucher, évaluée par le score total d'infiltration médullaire (score Bone Marrow Burden, (BMB) - évalué par IRM au niveau du rachis lombaire et du fémur) a diminué en moyenne de 1,1 point chez les patients traités par éliglustat (n=19) comparé à l'absence de modification chez les patients recevant le placebo (n=20). Cinq patients traités par éliglustat (26 %) ont obtenu une réduction d'au moins 2 points du score BMB.

Après 18 et 30 mois de traitement, le score BMB a diminué, respectivement, en moyenne de 2,2 points (n=18) et 2,7 points (n=15) chez les patients initialement randomisés dans le groupe éliglustat, comparativement à la diminution moyenne de 1 point (n=20) et 0,8 (n=16) chez les patients initialement randomisés dans le groupe placebo.

Après 18 mois de traitement par éliglustat dans la phase d'extension en ouvert, le T score moyen de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a augmenté de 1,14 (1,0228) à l'inclusion (n=34) à -0,918 (1,1601) (n=33) de la normale. Après 30 mois et 4,5 ans de traitement, le T score a eu une augmentation additionnelle de, respectivement, -0,722 (1,1250) (n=27) et -0,533 (0,8031) (n=9).

Les résultats de l'étude 304 indiquent que les améliorations osseuses sont maintenues ou renforcées durant au moins 8 ans de traitement par éliglustat.

Dans l'étude 02607, le T-score et le Z-score de l'infiltration médullaire (BMB) au niveau du rachis lombaire et du fémur ont été maintenus dans les valeurs normales chez les patients traités par éliglustat jusqu'à 4 ans.

Évaluation à l'électrocardiogramme

Aucun effet cliniquement significatif de l'éliglustat sur l'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé pour des doses uniques allant jusqu'à 675 mg.

L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée et croisée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets sains. Dans cet essai avec une capacité démontrée à détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le QTcF le plus élevé corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 msec, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentrationdépendantes étaient observées sur la variation par rapport à l'inclusion corrigée en fonction du placebo des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut s'attendre à ce que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la C_max attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) msec, en moyenne, respectivement.

Personnes âgées

Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus (n=10) a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Enfants (de 2 à moins de 18 ans)

L'étude EFC13738 (ELIKIDS) est une étude de phase 3, en ouvert, avec 2 cohortes, multicentrique, dont l'objectif est d'évaluer la tolérance et la pharmacocinétique (PK) d'éliglustat seul (Cohorte 1) ou en association avec l'imiglucérase (Cohorte 2) chez des enfants âgés de 2 à moins de 18 ans atteints de la MG1 et de la MG3. La Cohorte 1 a inclus des patients atteints de MG1 et de MG3 qui ont reçu un TES pendant au moins 24 mois et qui avaient atteint des objectifs thérapeutiques prédéfinis en terme de taux d'hémoglobine (âgés de 2 à < 12 ans : ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) ; pour les patients âgés de 12 à moins de 18 ans : ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) pour les femmes et ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) pour les hommes), de numération plaquettaire (≥ 100 000/mm)³, et de volume splénique (< 10,0 MN) et de volume hépatique (< 1,5 MN), et n'ayant pas de maladie pulmonaire liée à la maladie de Gaucher, maladie sévère des os, ou thrombocytopénie persistante. La Cohorte 2 a inclus des patients atteints de MG1 et de MG3 qui, malgré un traitement en cours par TES pendant au moins 36 mois, présentaient au moins une manifestation clinique sévère de la MG (par exemple, maladie pulmonaire, maladie osseuse symptomatique ou thrombocytopénie persistante).

51 patients ont été inclus dans la Cohorte 1 (n=46 atteints de MG1 et n=5 atteints de MG3) et 6 dans la Cohorte 2 (n=3 pour la MG1 et n=3 pour la MG3). Les patients ont reçu une dose en fonction de leur phénotype prédit de CPY2D6 (ML, MI, MR) et de leur catégorie de poids, avec une augmentation éventuelle de la dose due à une augmentation du poids corporel et à une diminution de l'exposition PK (basée sur les résultats des analyses PK individuelles et des sous-groupes). Aucun patient pesant moins de 15 kg au début de l'étude n'a été inclus dans l'étude. Pendant la période de 52 semaines, 28 patients (49,2 %) ont eu au moins une augmentation de dose.

Le profil de tolérance d'éliglustat observé dans cette étude est cohérent avec le profil de tolérance d'éliglustat chez l'adulte et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié (voir rubrique Effets indésirables).

Les principaux critères d'efficacité de la Cohorte 1 incluaient la variation du taux d'hémoglobine (g/ dl), des plaquettes (%), du volume splénique (%) et du volume hépatique (%) entre les valeurs à l'inclusion et au bout de 52 semaines (période d'analyse principale). La majorité des patients de l'étude (96 %) traités par éliglustat en monothérapie ont maintenu leurs paramètres cliniques liés à la maladie de Gaucher (Tableau 9) dans les objectifs thérapeutiques prédéfinis à l'inclusion dans l'étude. Sur les trois patients âgés de moins de 6 ans traités par éliglustat en monothérapie, deux sont passés à imiglucérase. Sur 51 patients, 47 dans la Cohorte 1 ont été maintenus sous éliglustat en monothérapie pendant 52 semaines.

Quatre patients (n=2 atteints de MG1 et n=2 atteints de MG3) ont nécessité un passage à imiglucérase en raison d'une diminution des paramètres cliniques liés à la maladie de Gaucher. Sur les 4 patients, un (MG3) a interrompu l'étude et 3 ont initié un traitement de secours. De plus, un des 3 patients ayant initié un traitement de secours a arrêté l'étude pendant la période d'analyse principale (PAP).

Sur les cinq patients atteints de la MG3 traités par l'éliglustat en monothérapie, un a interrompu l'étude en raison de la COVID-19 et 2 patients ont été éligibles à un traitement de secours ; parmi les deux patients éligibles à un traitement de secours, un patient a interrompu l'étude et un patient a terminé la PAP sous traitement de secours comme indiqué ci-dessus. Les données d'efficacité d'éliglustat en monothérapie chez les enfants âgés de moins de 6 ans (n=3) et chez les patients atteints de MG3 (n=5) sont limitées ; aucune conclusion cliniquement significative ne peut être tirée.

Le principal critère d'efficacité pour les patients de la Cohorte 2 était le pourcentage de patients présentant une amélioration de la/des manifestation(s) sévère(s) permettant au patient d'être inclus dans la Cohorte 2 après 52 semaines de traitement. Concernant l'efficacité du traitement combiné, 4 patients sur 6 n'ont pas atteint le critère principal d'évaluation ; aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'utilisation du traitement combiné dans la population pédiatrique.

Tableau 9 Variations à 52 semaines par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez les patients atteints de MG sous éliglustat en monothérapie (Cohorte 1) dans l'étude EFC13738

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'éliglustat dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Le délai moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 6 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (< 5 %) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée d'éliglustat 84 mg deux fois par jour chez les non MLs et une fois par jour chez les MLs, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois.

Distribution

L'éliglustat est lié de façon modérée aux protéines plasmatiques humaines (76 à 83 %) et est principalement distribué dans le plasma. Après administration intraveineuse, le volume de distribution était de 816 litres, suggérant une distribution tissulaire importante chez l'homme. Des études non cliniques ont démontré une distribution importante de l'éliglustat dans les tissus, y compris la moelle osseuse.

Biotransformation

L'éliglustat est métabolisé de façon importante avec une clairance élevée, principalement par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Les voies métaboliques principales de l'éliglustat impliquent l'oxydation séquentielle de la fraction octanoyl suivie de l'oxydation de la fraction 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, ou l'association des deux voies, se traduisant par de multiples métabolites oxydatifs.

Élimination

Après administration orale, la majorité de la dose administrée est excrétée dans l'urine (41,8 %) et les fèces (51,4 %), principalement sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance corporelle totale de l'éliglustat était de 86 l/h. Après des doses orales répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la demi-vie d'élimination de l'éliglustat est d'environ 4 à 7 heures chez les non MLs et de 9 heures chez les MLs.

Caractéristiques dans les groupes spécifiques

Phénotype CYP2D6

L'analyse pharmacocinétique de population montre que le phénotype CYP2D6 déterminé par génotypage est le facteur le plus important de la variabilité pharmacocinétique. Les individus avec un phénotype déterminé comme métaboliseur lent du CYP2D6 (environ 5 à 10 % de la population) présentent des concentrations d'éliglustat supérieures à celles des métaboliseurs intermédiaires ou rapides du CYP2D6.

Sexe, poids corporel, âge et origine ethnique

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine ethnique ont eu peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques traités par des schémas posologiques par paliers de poids corporel (voir rubrique Posologie et mode d'administration), les expositions à l'état d'équilibre (C_max et AUC) étaient comparables et dans les limites observées chez les patients adultes.

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique légère ou modérée ont été évalués dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la C_max et l'AUC de l'éliglustat étaient 1,2 et 1,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et 2,8 et 5,2 fois plus élevée chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains.

Après une administration répétée de doses de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat, la C_max et l'AUC_0-12 prédictives devraient être 2,4 et 2,9 fois plus élevée chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et 6,4 et 8,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains.

Après une administration répétée d'une dose de 84 mg une fois par jour d'éliglustat, la C_max et l'AUC₀24prédictives devraient être de 3,1 et 3,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) ayant une insuffisance modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains recevant 84 mg de Cerdelga deux fois par jour (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le profil cinétique à l'état d'équilibre ne peut être prédit chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) du CYP2D6 et chez les métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée en raison des données limitées ou de l'absence de données de dose unique. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudié chez les patients quel que soit le phénotype du CYP2D6 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sévère a été évalué dans une étude de phase I de dose unique. Après une dose unique de 84 mg, la C_max et l'AUC de l'éliglustat étaient similaires entre les métaboliseurs rapides du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale sévère et les métaboliseurs rapides du CYP2D6 sains.

Les données sont limitées ou non disponibles chez les patients ayant une IRT et chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration).

Cerdelga peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les patients présentant des étourdissements après son administration.

Les principaux organes cibles des études toxicologiques portant sur l'éliglustat sont le tractus gastrointestinal, les organes lymphoïdes, le foie chez le rat uniquement, et chez le rat mâle uniquement, le système reproducteur. Les effets de l'éliglustat dans les études toxicologiques étaient réversibles et ne montraient aucune toxicité retardée ni récidivante. Les marges de sécurité pour les études chroniques chez le rat et le chien allaient de 8 fois à 15 fois pour une exposition plasmatique totale, et de 1 à 2 fois pour les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).

L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central (SNC) ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études non cliniques : inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations ≥ 7 fois la C_max attendue chez l'homme ; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex-vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la C_max plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme) ; et augmentation des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie chez le chien et des études de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 14 fois la C_max plasmatique totale attendue chez l'homme, ou de 2 fois la C_max plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.

L'éliglustat n'était pas mutagène dans une batterie standard de tests de génotoxicité et ne montrait aucun potentiel carcinogène dans des études réglementaires portant sur la durée de vie chez la souris et le rat. Les expositions dans les études de carcinogénicité étaient environ 4 fois et 3 fois supérieures chez la souris et le rat, respectivement, à l'exposition plasmatique moyenne totale à l'éliglustat attendue chez l'homme, ou moins de 1 fois si l'on considérait l'exposition plasmatique de la fraction libre.

Chez les rats mâles matures, aucun effet sur le sperme n'a été observé à des doses systématiquement non toxiques. Une inhibition réversible de la spermatogenèse a été observée chez le rat à une exposition de 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'ASC, une dose systématiquement toxique. Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, une dégénérescence de l'épithélium séminifère et une hypoplasie segmentaire des testicules ont été observées après une exposition correspondant à 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'ASC.

Le passage placentaire de l'éliglustat et de ses métabolites a été montré chez le rat. Deux et vingtquatre heures après administration de la dose, 0,034 % et 0,013 % de la dose marquée étaient détectés dans le tissu fœtal, respectivement.

À des doses maternelles toxiques chez les rats, les fœtus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os montraient une faible ossification. Le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'ASC).

Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23 % de la dose marquée était transférée aux petits pendant les 24 heures après l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Prescription hospitalière.

Gélule.

Cerdelga 21 mg, gélule

Gélule avec une tête de couleur blanc nacré opaque et un corps de couleur blanc nacré opaque comportant la mention « GZ04 » imprimée en noir sur la gélule. Gélule de « taille 4 » (dimensions 14 x 5 mm).

Cerdelga 84 mg, gélule

Gélule avec une tête de couleur bleu-vert nacré opaque et un corps de couleur blanc nacré opaque comportant la mention « GZ02 » imprimée en noir sur le corps de la gélule. Gélule de « taille 2 » (dimensions 18 x 6,4 mm).

Plaquette en PETG/COC.PETG/aluminium PCTFE

Cerdelga 21mg, gélule

Chaque plaquette thermoformée contient 14 gélules.

Chaque boîte contient 56 gélules.

Boîte de 56 gélules sous 4 plaquettes thermoformées de 14 gélules chacune.

Cerdelga 84 mg, gélule

Chaque plaquette contient 14 gélules.

Chaque boîte contient 14, 56 ou 196 gélules.

Boîte de 14 gélules sous 1 plaquette, 56 gélules sous 4 plaquettes de 14 gélules chacune ou 196 gélules sous 14 plaquettes de 14 gélules chacune.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Cerdelga 21 mg, gélule

Chaque gélule contient 21 mg d'éliglustat (sous forme de tartrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 27 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Cerdelga 84 mg gélule

Chaque gélule contient 84,4 mg d'éliglustat (sous forme de tartrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 106 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline (E460)

Lactose monohydraté

Hypromellose 15 mPa.S, 2910

Dibéhénate de glycérol

Enveloppe de la gélule :

Gélule de 21mg

Gélatine (E441)

Silicate d'aluminium potassique (E555)

Dioxyde de titane (E171)

Gélule de 84 mg

Gélatine

Silicate alumino-potassique (E555)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Indigotine (E132)

Encre d'impression :

Gommes laques

Oxyde de fer noir (E172)

Propylèneglycol (E1520)

Solution concentrée d'ammoniaque (E527)